REGAIMUS

La sclérose en plaques (SEP), principale cause de handicap non traumatique chez l’adulte jeune dans le monde occidental, se caractérise par une destruction auto-immune de la myéline. Les traitements actuels ciblent efficacement l’inflammation, mais aucun n’a encore été approuvé pour favoriser la réparation de la myéline. La remyélinisation est l’exemple prototypique de processus régénératif du système nerveux central, dont l’efficacité a été démontrée dans des modèles animaux. Cependant, elle échoue souvent chez les patients atteints de SEP, dont seule une minorité remyélinisent largement leurs lésions, alors que nos études récentes ont démontré que l’efficacité de remyélinisation influence fortement la neurodégénérescence et l’accumulation du handicap. Ainsi, la recherche de traitements pro-myélinisants est devenue l’un des principaux enjeux thérapeutiques actuels dans la SEP.

Plusieurs molécules ont été identifiées par des pipelines expérimentaux, quelques-unes ayant déjà été évaluées dans des essais précoces. Malgré des résultats mitigés, avec une légère amélioration de la vitesse de conduction dans le système visuel, la recherche de traitements proremyélinisants plus efficaces s’intensifie avec de nombreuses molécules issues de diverses classes pharmacologiques découvertes. Cependant, le nombre élevé de candidats exclut qu’ils puissent tous être testés en phase 2, ce qui risque de faire manquer les meilleures options pour les patients.

Des essais adaptatifs pourraient être une solution, mais la sélection des candidats souffre d’un manque de données humaines pour les prioriser. Des études en vie réelle bien menées sur de larges échantillons de patients, couplées à des critères de jugements issus d’outils d’intelligence artificielle, pourraient cependant pallier ce manque.

Dans ce projet, nous exploiterons les données du registre français de l’Observatoire Français de la SEP (OFSEP), la plus grande base de données mondiale combinant des données cliniques longitudinales de sujets atteints de SEP et des IRM réalisées selon un protocole standardisé. Nous génèrerons chez chaque patient un profil de remyélinisation à partir d’IRM longitudinales. Ces profils seront établis grâce à l’application d’un algorithme innovant le « Myelin4all-NET », développé par notre groupe via une approche d’intelligence artificielle générative. Cet outil permet une quantification automatisée et à grande échelle du contenu myélinique à partir d’IRM de routine en séquences T1 et FLAIR. En couplant les profils de remyélinisation avec les données longitudinales clinique du registre OFSEP et son chainage avec le Système National des Données de Santé (SNDS), nous identifierons avec une haute précision les facteurs démographiques, cliniques, d’imagerie, et thérapeutiques associés à une remyélinisation efficace. Nous réaliserons enfin pour la première fois une série d’essais émulés visant à révéler l’efficacité pro-remyélinisante potentielle de traitements prescrits en vie réelle. Les traitements candidats, ou familles thérapeutiques candidates, seront identifiés à partir des travaux expérimentaux antérieurs et à partir des résultats de notre analyse systématiques des déterminants de la remyélinisation. Une méthodologie d’inférence causale à partir de données de vie réelle estimera les effets des thérapeutiques identifiées à partir de données observationnelles.

Le consortium réuni pour ce projet rassemble des experts en intelligence artificielle, curation de données, neuroimagerie, statistiques, émulation d’essais cibles, pharmacologie cellulaire et clinique de la SEP, assurant son succès. REGAIMUS permettra de traduire les hypothèses proremyélinisantes en résultats cliniques concrets et devrait accélérer considérablement le développement des approches régénératives pour les patients atteints de SEP.