DIGPHAT

La pharmacologie translationnelle est une discipline qui cherche à transférer les résultats de la recherche en pharmacologie moléculaire vers des applications cliniques dans le but d’optimiser le choix des médicaments, leur posologie et leur balance bénéfice risque. Plus particulièrement, cette discipline applique des connaissances acquises à partir de modèles moléculaires et précliniques chez le patient dans le cadre d’études cliniques.

Deux des piliers en pharmacologie sont :

• les cibles des médicaments, impliquant l’interaction entre le médicament et sa cible, l’effet du médicament à l’échelle microscopique (exemple inhibition moléculaire) et à l’échelle macroscopique (exemple effet thérapeutique ou indésirable),
• les concentrations tissulaires ou sanguines/plasmatiques en médicament, sous l’influence de nombreux facteurs de variabilité tels que la génomique (pharmaco-génomique et pharmaco-épigénomique), l’inflammation, les interactions médicamenteuses ou médicament-aliment (incluant des interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques) et des variables individuelles (par ex. rythmes circadiens et âge).

Ces deux piliers sont associés à des défis méthodologiques qui seront relevés en se basant sur des approches de modélisation mécanistique et statistique (incluant l’intelligence artificielle). L’intégration dynamique des données longitudinales et des facteurs de confusion dépendants du temps représente une difficulté particulière. Dans la dernière décennie, de très nombreuses données précliniques et cliniques ont été générées, notamment par les technologies omiques. Ces données ont été partiellement modélisées par des modèles mécanistiques. Cependant, les communautés des pharmacologues et des méthodologistes sont segmentées d’une part au niveau des échelles des modèles (pharmacologie moléculaire, tissulaire, clinique) et d’autre part au niveau du type de modèle (interactions médicamenteuses, pharmacocinétique, pharmacogénomique…) avec très peu d’interactions entre les communautés. Ceci ne permet pas d’avoir une approche globale de la personnalisation des thérapies médicamenteuses. La structuration de toute cette communauté sous la notion de « pharmacologie de système » nécessite le développement de modèles interopérables à chaque échelle d’espace et de temps.

Le projet consistera en 4 modules de travail :

• organisationnel (WP1),
• collecte de données multi-échelles, multi-sources et de modèles (WP2),
• inférence de modèles à chaque échelle biologique jusqu’au niveau du patient et de la cohorte (WP3),
• construction de méta-modèles (WP4).

Ces méta-modèles fonctionnant comme des « jumeaux numériques pharmacologiques » seront utilisés avant l’initiation du traitement pour aider à la sélection du meilleur traitement (combinaison médicamenteuse, dose et concentration cible) ou pour justifier la nécessité d’une dose particulière pendant le traitement, en intégrant des données dynamiques afin d’affiner la stratégie thérapeutique. Trois cas d’études correspondant aux enjeux actuels en pharmacologie serviront à développer le canevas du jumeau numérique pharmacologique : transplantation, maladies infectieuses et oncologie.